【药海听涛】以往不谏，来者可追：NASH研发方向的新旧交替

2023-06-26 14:43:58 来源 : 雪球网

正值2023年的EASL，NASH又一次站在了舞台的中央，我们可能正在完成一次迎来送往，上个时代的最后一丝余晖落下，中坚力量的光芒正在当空，未来之星可能已在天边浮现（有关NASH的梳理可参见【药海听涛】弦歌不辍还是功败垂成：NASH药物近期主要进展、【药海听涛】最后的烛火能否燃到黎明：NASH领域再现希望、【药海听涛】Madrigal鼙鼓动地来，惊破NASH羽衣曲）。

6月22日，Intercept官宣收到了FDA关于奥贝胆酸治疗NASH的CRL，于是在首次CRL之后又苟延残喘了5年之后，最终决定停止在NASH领域的投资，老老实实去做罕见病和感染性肝病。

(资料图片)

网页链接让我们最后一次瞻仰这个曾经首次在三期临床作出积极的有效性结果、却始终难以摆脱瘙痒和LDL-c升高等安全性问题，而最终无法让得到FDA认可的药物吧。

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Madrigal自从去年底公布旗下THRβ激动剂Resmetirom达到三期临床终点、以及今年4月拿到FDA的BTD之后，终于在本次EASL上公布了完整的NASH三期临床数据，正式坐稳了冲击NASH首个获批药物的候选人位置。

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有效性方面，两个主要临床终点都达到的干脆利落，在100mg/80mg/安慰剂三个组中，NASH缓解且纤维化不恶化的比例分别为30%/26%/10%，纤维化改善且NASH不恶化的比例分别为26%/24%/14%，两个用药剂量组在两个终点的p值都非常低；其他次要临床终点，包括LDL-c降幅以及其他病理学终点全都给出了≤0.0001的p值，能看得出两个剂量组在NAS三个评分维度和纤维化评分都有肉眼可见的改善（当然还是对NASH改善的能力更强）；各项生化指标的改善更是不在话下。

安全性方面，首先是整体的AE和SAE发生率在各组间基本没有差异，而且药物相关的SAE和因AE而导致停药比例都非常低，主要的不良反应包括腹泻、恶心、疼痛、疲乏等，这与前辈奥贝胆酸那种30%以上的三级瘙痒相比就非常干净了。

整体而言，Resmetirom目前拿出的临床数据几乎无懈可击，成为NASH领域的first-in-class应该不存在实质性障碍，Madrigal预计很快将提交NDA申请。

在2018年奥贝胆酸和那一众PPAR倒下之后，NASH领域陷入了数年的低谷，随着Resmetirom重新带起了节奏，近期又有新的一批后起之秀出现，重新形成了一个后续梯队。

自从去年拿出了极为炸裂的单药Phase2b数据，Akero公司旗下的FGF21融合蛋白EFX就成为排在Resmetirom之后下一代的希望之星。

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本次EASL上，Akero又公布了EFX联用GLP-1RA治疗NASH和T2D患者的Phase2b数据，在基线使用Semaglutide等GLP-1RA的背景下，对比EFX和安慰剂。

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在短短12周内，肝脂降幅为65% vs 10%，联用EFX后大幅度优于GLP-1单药，延续着此前EFX单药在降肝脂方面的神奇表现；此外，对于纤维化、肝损伤、胰岛素敏感性、乃至于减重等相关的各项指标，都有较为显著的改善。

安全性也依然比较让人放心，没有药物相关的SAE、仅有1例药物相关AE导致停药，常见不良反应也都在胃肠道相关。

89Bio旗下的FGF21类似物Pegozafermin也在NEJM上公布了完整的Phase2b临床数据，共入组了222例患者，分配到44mg Q2W/30mg QW/15mg QW三个用药剂量组和安慰剂组。

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有效性方面，纤维化改善且NASH不恶化与NASH缓解且纤维化不恶化两个主要临床终点都达到了显著性。比较有趣的是，虽然用药组与上面的EFX相比纸面绝对数值并不好看，但全靠安慰剂组“给面子”，使得安慰剂修正后的有效性十分明显；另外第二个主要临床终点上低剂量组的有效性数字“倒挂”也值得多瞧一眼（虽然样本量很少）。

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安全性方面，虽然整体看各项不良反应发生率并不算很高，但治疗相关的AE发生率偏高，而且两个高剂量组的SAE和停药比例也都较高，值得后续关注。

一家初创企业Boston Pharmaceuticals三年前从Novartis买来一款长效FGF21类似物BOS-580并推上了临床，本次EASL上公布了Phase2a临床数据，共入组102例患者，分配到每月或每两周一次300mg/150mg/75mg三个用药剂量组和安慰剂组中。有效性方面，在患者肝脂降幅超过50%的比例终点上，150mg以上剂量组中比例≥70%、而在安慰剂组仅3%，肝酶和纤维化终点也有显著改善；安全性方面，用药组与安慰剂组的因AE而停药比例为4.6% vs 5.4%，且常见不良反应也都在胃肠道。

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MSD旗下的GLP-1R/GCGR双激动剂Efinopegdutide在此前肥胖和T2D适应症中折戟后，转而卷到了NASH，反倒可能收获更好的结果。在本次EASL上，公布了EFI与Semaglutide对照的Phase2a试验结果，在24周内，EFI与SEMA的肝脂降幅为72.7% vs 42.3%，EFI的这个纸面数字足可与上面的EFX相抗衡；此外，两个组的体重降幅分别为8.5% vs 7.1%，EFI甚至也优于SEMA。

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另一家小公司Altimmune旗下的GLP-1R/GCGR双激动剂Pemvidutide，在本次EASL公布了Phase1b扩组的临床数据，共入组了64例患者，分配到每周一次2.4/1.8/1.2mg和安慰剂组。

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有效性方面，24周内四个组的肝脂降幅为76.4%/75.2%/56.3%/14.0%，此外肝酶、体重、血脂和心血管指标等都有显著改善，但尚未给出纤维化指标的情况。

安全性方面，同样很干净，SAE和因AE导致停药的比例都很低，常见不良反应也集中在胃肠道。

在稍早的一个月前，另一个广受关注的THRβ激动剂VK2809也公布了Phase2b的初步数据，共入组了246例患者，分配到每日一次10/5/2.5/1mg用药剂量组和安慰剂组中。

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有效性方面，五个组在12周的肝脂降幅分别为55.1%/42.5%/48.1%/37.5%/5.4%，至少在三个较高的剂量组中有显著改善，这个纸面数据在两三年前还是非常能打的，然而在Resmetirom等一众拔高水准之后就显得有些平庸；病理学终点要等到24年上半年才会公布。

安全性方面，药物相关AE及导致停药的比例略微偏高，还需要后续观察。

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